Aber nicht nur Aliens zerteilen steht auf dem Tagesprogramm, sondern auch Rätsel lösen. Dazu bedient sich der Held verschiedener Hilfsmittel wie dem Stasis-Generator, mit dem Gegner und Objekte gezielt verlangsamt werden können. Das Kinese-Modul erweist sich ebenfalls als sehr nützlich. Hiermit lassen sich verschiedene Gegenstände wie Eisenstangen anheben, um so beispielsweise eine Glasscheibe zu zerschlagen.
Neben vielen Rätseleinlagen muss sich Isaac aber auch um seine Gesundheit kümmern. Glücklicherweise gelangt der Held nach und nach an immer bessere Rüstungen. Diese so genannten RIGs haben verschiedene Funktionen. Während die eine Rüstung Isaac besser schützt, verursacht eine andere mehr Schaden. Es gibt sogar Rüstungen, die uns günstigere Preise in Shops gewähren. In diesen Shops können unter anderem neue Waffen gekauft bzw. gebaut werden. Und findet man trotz linearem Gameplay nicht das richtige Geschäft, kann man beruhigt das verbesserte Wegfindungsgerät benutzen. Das Teil führt Isaac nicht nur zur aktuellen Aufgabe, sondern zeigt dem Helden auch den Weg zum nächsten Speicherpunkt oder Shop an. Die bekannte Map fehlt demnach weg.
Apropos neue Waffen: Isaac hat sein Waffenarsenal von sieben auf zehn aufgestockt. Diese lassen zwar verbessern, unterscheiden sich aber kaum voneinander. Immerhin ist die Durchschlagskraft beachtlich und sollte das immer noch nicht reichen, sollte man den Schwierigkeitsgrad etwas runter schrauben. Der Spieler hat sozusagen jederzeit die Möglichkeit, auf den Schwierigkeitsgrad zuzugreifen und gegebenenfalls einen leichteren Modus einzustellen.